Antivirale per bloccare l'HIV, l'Ebola e altri virus

Il gene trovato in scimmie e topi potrebbe funzionare come un nuovo tipo di antivirale per bloccare l'HIV, l'Ebola e altri virus mortali negli esseri umani

Antivirale per bloccare l'HIV, l'Ebola e altri virus


Un team nazionale di ricercatori, guidato da scienziati della University of Utah Health e della Rockefeller University, ha determinato come una mutazione genetica trovata nei topi e nelle scimmie interferisce con virus come l'HIV e l'Ebola. Dicono che la scoperta potrebbe portare allo sviluppo di interventi medici negli esseri umani.

Il gene, chiamato retroCHMP3, codifica per una proteina alterata che interrompe la capacità di alcuni virus di uscire da una cellula infetta e le impedisce di infettare altre cellule.

Normalmente, alcuni virus si racchiudono nelle membrane cellulari e poi escono germogliando dalla cellula ospite. RetroCHMP3 ritarda questo processo abbastanza a lungo da impedire al virus di fuggire.

"Questa è stata una scoperta inaspettata", afferma Nels Elde, Ph.D., autore senior dello studio e genetista evoluzionista presso il Dipartimento di genetica umana presso la U of U Health. "Siamo rimasti sorpresi dal fatto che rallentare un po' la nostra biologia cellulare metta fuori gioco la replicazione del virus".

Lo studio appare online il 30 settembre prima del numero del 14 ottobre di Cell .

RetroCHMP3 ha avuto origine come copia duplicata di un gene chiamato proteina 3 del corpo multivescicolare carica, o CHMP3. Mentre alcune scimmie, topi e altri animali hanno retroCHMP3 o altre varianti, gli esseri umani hanno solo il CHMP3 originale.

Negli esseri umani e in altre creature, il CHMP3 è ben noto per svolgere un ruolo chiave nei processi cellulari che sono vitali per mantenere l'integrità della membrana cellulare, la segnalazione intercellulare e la divisione cellulare.

L'HIV e alcuni altri virus dirottano questo percorso per germogliare dalla membrana cellulare e infettare altre cellule. Sulla base della loro ricerca, Elde ei suoi colleghi sospettavano che le duplicazioni del CHMP3 scoperte nei primati e nei topi impedissero che ciò accadesse come protezione contro virus come l'HIV e altre malattie virali.

Basandosi su questa nozione, Elde e altri scienziati hanno iniziato a esplorare se le varianti del retroCHMP3 potessero funzionare come antivirale. In esperimenti di laboratorio condotti altrove, una versione più corta e alterata del CHMP3 umano ha impedito con successo all'HIV di germogliare dalle cellule. Ma c'è stato un problema tecnico: la proteina modificata ha anche interrotto importanti funzioni cellulari, causando la morte delle cellule.

A differenza degli altri ricercatori, Elde e i suoi colleghi della U of U Health avevano in mano varianti naturali del CHMP3 di altri animali. Quindi, lavorando in collaborazione con i ricercatori Sanford Simon della Rockefeller University, insieme a Phuong Tieu Schmitt e Anthony Schmitt della Pennsylvania State University, hanno provato un approccio diverso.

Utilizzando strumenti genetici, hanno persuaso le cellule umane a produrre la versione di retroCHMP3 trovata nelle scimmie scoiattolo. Quindi, hanno infettato le cellule con l'HIV e hanno scoperto che il virus aveva difficoltà a germogliare dalle cellule, essenzialmente fermandole. E questo è avvenuto senza interrompere la segnalazione metabolica o le funzioni cellulari correlate che possono causare la morte cellulare.

"Siamo entusiasti del lavoro perché abbiamo dimostrato qualche tempo fa che molti diversi virus con involucro utilizzano questo percorso, chiamato percorso ESCRT, per sfuggire alle cellule", afferma Wes Sundquist, Ph.D., co-autore dello studio. e presidente del Dipartimento di Biochimica dell'Università dello Utah. "Abbiamo sempre pensato che questo potesse essere un punto in cui le cellule potessero difendersi da tali virus, ma non vedevamo come ciò potesse accadere senza interferire con altre funzioni cellulari molto importanti".

Da una prospettiva evolutiva, Elde crede che questo rappresenti un nuovo tipo di immunità che può sorgere rapidamente per proteggersi da minacce di breve durata.

"Pensavamo che il percorso ESCRT fosse un tallone d'Achille che virus come l'HIV e l'Ebola potrebbero sempre sfruttare mentre germogliano e infettano nuove cellule", afferma Elde. "RetroCHMP3 ha ribaltato il copione, rendendo vulnerabili i virus. Andando avanti, speriamo di imparare da questa lezione e usarla per contrastare le malattie virali".

Più specificamente, quella lezione "aumenta la possibilità che un intervento che rallenta il processo possa essere irrilevante per l'ospite, ma ci fornisca un nuovo anti-retrovirale", afferma Sanford Simon, Ph.D, coautore dello studio e un professore di Biofisica Cellulare alla Rockefeller University.

Lo studio "RetroCHMP3 blocca il germogliamento dei virus avvolti senza bloccare la citochinesi" è apparso nel numero del 14 ottobre 2021 di Cell. Questa ricerca è stata supportata dal National Institutes of Health, dal Dipartimento dell'Agricoltura degli Stati Uniti, dal Burroughs Wellcome Fund e dal Pew Charitable Trusts Innovation Fund Award.

Un team nazionale di ricercatori, guidato da scienziati della University of Utah Health e della Rockefeller University, ha determinato come una mutazione genetica trovata nei topi e nelle scimmie interferisce con virus come l'HIV e l'Ebola. Dicono che la scoperta potrebbe portare allo sviluppo di interventi medici negli esseri umani.

Il gene, chiamato retroCHMP3, codifica per una proteina alterata che interrompe la capacità di alcuni virus di uscire da una cellula infetta e le impedisce di infettare altre cellule.

Normalmente, alcuni virus si racchiudono nelle membrane cellulari e poi escono germogliando dalla cellula ospite. RetroCHMP3 ritarda questo processo abbastanza a lungo da impedire al virus di fuggire.

"Questa è stata una scoperta inaspettata", afferma Nels Elde, Ph.D., autore senior dello studio e genetista evoluzionista presso il Dipartimento di genetica umana presso la U of U Health. "Siamo rimasti sorpresi dal fatto che rallentare un po' la nostra biologia cellulare metta fuori gioco la replicazione del virus".

Lo studio appare online il 30 settembre prima del numero del 14 ottobre di Cell.

RetroCHMP3 ha avuto origine come copia duplicata di un gene chiamato proteina 3 del corpo multivescicolare carica, o CHMP3. Mentre alcune scimmie, topi e altri animali hanno retroCHMP3 o altre varianti, gli esseri umani hanno solo il CHMP3 originale.

Negli esseri umani e in altre creature, il CHMP3 è ben noto per svolgere un ruolo chiave nei processi cellulari che sono vitali per mantenere l'integrità della membrana cellulare, la segnalazione intercellulare e la divisione cellulare.

L'HIV e alcuni altri virus dirottano questo percorso per germogliare dalla membrana cellulare e infettare altre cellule. Sulla base della loro ricerca, Elde ei suoi colleghi sospettavano che le duplicazioni del CHMP3 scoperte nei primati e nei topi impedissero che ciò accadesse come protezione contro virus come l'HIV e altre malattie virali.

Basandosi su questa nozione, Elde e altri scienziati hanno iniziato a esplorare se le varianti del retroCHMP3 potessero funzionare come antivirale. In esperimenti di laboratorio condotti altrove, una versione più corta e alterata del CHMP3 umano ha impedito con successo all'HIV di germogliare dalle cellule. Ma c'è stato un problema tecnico: la proteina modificata ha anche interrotto importanti funzioni cellulari, causando la morte delle cellule.

A differenza degli altri ricercatori, Elde e i suoi colleghi della U of U Health avevano in mano varianti naturali del CHMP3 di altri animali. Quindi, lavorando in collaborazione con i ricercatori Sanford Simon della Rockefeller University, insieme a Phuong Tieu Schmitt e Anthony Schmitt della Pennsylvania State University, hanno provato un approccio diverso.

Utilizzando strumenti genetici, hanno persuaso le cellule umane a produrre la versione di retroCHMP3 trovata nelle scimmie scoiattolo. Quindi, hanno infettato le cellule con l'HIV e hanno scoperto che il virus aveva difficoltà a germogliare dalle cellule, essenzialmente fermandole. E questo è avvenuto senza interrompere la segnalazione metabolica o le funzioni cellulari correlate che possono causare la morte cellulare.

"Siamo entusiasti del lavoro perché abbiamo dimostrato qualche tempo fa che molti diversi virus con involucro utilizzano questo percorso, chiamato percorso ESCRT, per sfuggire alle cellule", afferma Wes Sundquist, Ph.D., co-autore dello studio. e presidente del Dipartimento di Biochimica dell'Università dello Utah. "Abbiamo sempre pensato che questo potesse essere un punto in cui le cellule potessero difendersi da tali virus, ma non vedevamo come ciò potesse accadere senza interferire con altre funzioni cellulari molto importanti".

Da una prospettiva evolutiva, Elde crede che questo rappresenti un nuovo tipo di immunità che può sorgere rapidamente per proteggersi da minacce di breve durata.

"Pensavamo che il percorso ESCRT fosse un tallone d'Achille che virus come l'HIV e l'Ebola potrebbero sempre sfruttare mentre germogliano e infettano nuove cellule", afferma Elde. "RetroCHMP3 ha ribaltato il copione, rendendo vulnerabili i virus. Andando avanti, speriamo di imparare da questa lezione e usarla per contrastare le malattie virali".

Più specificamente, quella lezione "aumenta la possibilità che un intervento che rallenta il processo possa essere irrilevante per l'ospite, ma ci fornisca un nuovo anti-retrovirale", afferma Sanford Simon, Ph.D, coautore dello studio e un professore di Biofisica Cellulare alla Rockefeller University.

Fonte della storia:

Materiali forniti dalla University of Utah Health . Nota: il contenuto può essere modificato per stile e lunghezza.

Riferimento della rivista:

Lara Rheinemann, Diane Miller Downhour, Kate Bredbenner, Gaelle Mercenne, Kristen A. Davenport, Phuong Tieu Schmitt, Christina R. Necessary, John Mccullough, Anthony P. Schmitt, Sanford M. Simon, Wesley I. Sundquist, Nels C. Elde. RetroCHMP3 blocca il germogliamento dei virus avvolti senza bloccare la citochinesi . Cella , DOI 2021: 10.1016/j.cell.2021.09.008

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